Die Helden dieser hochgradig spannenden US-Serie sind Michael Scofield (Wentworth Miller) und sein Bruder Lincoln Burrows (Dominic Purcell), welcher zum Tode verurteilt wurde, weil er den Bruder der amerikanischen Vizepräsidentin ermordet haben soll. Michael ist fest von der Unschuld seines Bruders überzeugt und entwickelt einen spektakulären Plan, bei dem er sich selbst in das Gefängnis einsperren lässt, um gemeinsam mit seinem Bruder auszubrechen. Da er als Ingenieur selbst am Umbau des Gefängnisses beteiligt war, kennt Scofield die Anlage sehr gut und glaubt fest an das Gelingen seines Vorhabens. Tatsächlich können die beiden fliehen, werden dann aber als meistgesuchte Verbrecher Amerikas bis über die Grenzen des Landes hinweg gejagt. Infolgedessen landet Michael in einem berüchtigten Schreckens-Gefängnis in Panama, während sein Bruder Lincoln freigesprochen wird. Diesmal ist es an Lincoln, seinen Bruder aus der Hölle zu befreien. Die Odyssee der beiden entwickelt sich zu einem dramatischen Katz-und-Maus-Spiel um Leben und Tod, bei dem es den Brüdern gelingen muss, eine internationale Organisation krimineller Konzerne und Regierungen zu zerstören.
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